مع التطور المستمر لتكنولوجيا البيولوجيا الجزيئية ، اكتسبت العلاقة بين الطفرات الجينية والعيوب والأمراض فهماً متعمقاً أكثر فأكثر.جذبت الأحماض النووية الكثير من الاهتمام بسبب إمكاناتها الكبيرة للتطبيق في تشخيص الأمراض وعلاجها.تشير عقاقير الحمض النووي إلى شظايا DNA أو RNA المركبة صناعياً مع وظائف علاج المرض.يمكن أن تعمل هذه الأدوية بشكل مباشر على الجينات المستهدفة المسببة للأمراض أو mRNAs المستهدفة المسببة للأمراض ، وتلعب دورًا في علاج الأمراض على مستوى الجينات.بالمقارنة مع الأدوية التقليدية ذات الجزيئات الصغيرة وأدوية الأجسام المضادة ، يمكن لعقاقير الحمض النووي أن تنظم التعبير عن الجينات المسببة للأمراض من الجذر ، ولها خصائص "علاج الأعراض وعلاج السبب الجذري".تتمتع عقاقير الحمض النووي أيضًا بمزايا واضحة مثل الكفاءة العالية والسمية المنخفضة والنوعية العالية.منذ إطلاق أول دواء للحمض النووي fomivirsen الصوديوم في عام 1998 ، تمت الموافقة على العديد من أدوية الحمض النووي للعلاج السريري.

تشمل عقاقير الحمض النووي الموجودة حاليًا في السوق عالميًا بشكل أساسي الحمض النووي المضاد للترتيب (ASO) ، والحمض النووي الريبي المتداخل الصغير (سيرنا) ، وأبتاميرات الحمض النووي.باستثناء أبتاميرات الحمض النووي (التي قد تتجاوز 30 نيوكليوتيد) ، عادةً ما تكون أدوية الحمض النووي عبارة عن قليل النوكليوتيدات تتكون من 12 إلى 30 نيوكليوتيد ، تُعرف أيضًا باسم عقاقير قليلة النوكليوتيد.بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت miRNAs و ribozymes و deoxyribozymes أيضًا قيمة تطويرية كبيرة في علاج الأمراض المختلفة.أصبحت عقاقير الحمض النووي واحدة من أكثر المجالات الواعدة في البحث والتطوير في الطب الحيوي اليوم.

أمثلة على أدوية الحمض النووي المعتمدة

حمض نووي مضاد

تقنية Antisense هي تقنية جديدة لتطوير الأدوية تستند إلى مبدأ تكملة قاعدة Watson-Crick ، ​​باستخدام أجزاء معينة من الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي (RNA) تم تصنيعها أو توليفها بشكل مصطنع من قبل الكائن الحي لتنظيم التعبير عن الجينات المستهدفة على وجه التحديد.يحتوي الحمض النووي المضاد للترتيب على تسلسل أساسي مكمل للحمض النووي الريبي المستهدف ويمكن أن يرتبط به على وجه التحديد.تشتمل الأحماض النووية المضادة للترسبات بشكل عام على الحمض النووي المضاد للحساسية ، والحمض النووي الريبي المضاد للترميز ، والريبوزيمات.من بينها ، نظرًا لخصائص الثبات العالي والتكلفة المنخفضة للحمض النووي المضاد للدلالة ، يحتل الحمض النووي المضاد للدلالة موقعًا مهيمنًا في البحث والتطبيق الحاليين لأدوية الأحماض النووية المضادة للحساسية.

تم تطوير Fomivirsen sodium (الاسم التجاري Vitravene) بواسطة Ionis Novartis.في أغسطس 1998 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ذلك لعلاج التهاب الشبكية المضخم للخلايا في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة (مرضى الإيدز بشكل رئيسي) ، ليصبح أول دواء للحمض النووي يتم تسويقه.يثبط Fomivirsen التعبير البروتيني الجزئي لـ CMV عن طريق الارتباط بـ mRNA معين (IE2) ، وبالتالي تنظيم التعبير عن الجينات الفيروسية لتحقيق التأثيرات العلاجية.ومع ذلك ، نظرًا لظهور العلاج عالي الكفاءة بمضادات الفيروسات القهقرية ، والذي أدى إلى انخفاض كبير في عدد المرضى ، في عامي 2002 و 2006 ، ألغت شركة نوفارتيس ترخيص السوق لعقاقير فوميفيرسن في أوروبا والولايات المتحدة على التوالي ، وتم تعليق المنتج من السوق.

Mipomersen sodium (الاسم التجاري Kynamro) هو دواء ASO طورته الشركة الفرنسية Genzyme.في يناير 2013 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ذلك لعلاج فرط كوليسترول الدم العائلي متماثل الزيجوت.يثبط Mipomersen التعبير عن بروتين ApoB-100 (البروتين الشحمي) عن طريق الارتباط بـ ApoB-100mRNA ، وبالتالي يقلل بشكل كبير من كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة البشري والبروتين الدهني منخفض الكثافة ومؤشرات أخرى ، ولكن بسبب الآثار الجانبية مثل تسمم الكبد ، 13 ديسمبر 2012 ، في نفس اليوم ، رفضت EMA أيضًا طلب ترخيص المبيعات.

في سبتمبر 2016 ، تمت الموافقة على Eteplirsen (الاسم التجاري Exon 51) من قبل Sarepta لعلاج الحثل العضلي الدوشيني (DMD) من قبل إدارة الغذاء والدواء.لا يستطيع مرضى DMD التعبير عن البروتين الوظيفي المضاد للضمور بسبب الطفرات في جين DMD في الجسم.يرتبط Eteplirsen على وجه التحديد بـ exon 51 من RNA (Pre-messenger RNA) للبروتين ، ويزيل exon 51 ، ويعيد بعض جينات المصب.التعبير الطبيعي للنسخ والترجمة للحصول على جزء من dystrophin ، وذلك لتحقيق التأثير العلاجي.

Nusinersen هو دواء ASO طورته Spinraza لعلاج ضمور العضلات الشوكي وتمت الموافقة عليه من قبل إدارة الأغذية والعقاقير في 23 ديسمبر 2016. في عام 2018 ، تم تطوير Inotesen بواسطة Tegsedi لعلاج داء النشواني الوراثي من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.في عام 2019 ، تمت الموافقة على Golodirsen ، الذي طورته Sarepta لعلاج ضمور العضلات الدوشيني ، من قبل إدارة الغذاء والدواء.له نفس آلية العمل مثل Eteplirsen ، ويصبح موقع عمله exon 53. وفي نفس العام ، تمت الموافقة على Volanesorsen ، الذي تم تطويره بشكل مشترك من قبل Ionisand Akcea لعلاج فرط بوتاسيوم الدم العائلي ، من قبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA).ينظم Volanesorsen عملية التمثيل الغذائي للدهون الثلاثية عن طريق تثبيط إنتاج البروتين الشحمي C-، ولكن له أيضًا آثار جانبية تتمثل في خفض مستويات الصفائح الدموية.

Defibrotide هو خليط قليل النوكليوتيد مع خصائص البلازمين التي طورتها Jazz.يحتوي على 90٪ DNA أحادي السلسلة و 10٪ DNA مزدوج الشريطة.تمت الموافقة عليه من قبل EMA في عام 2013 ووافق عليه لاحقًا من قبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج الأوردة الكبدية الشديدة.مرض انسداد.يمكن أن يزيد Defibrotide من نشاط البلازمين ، ويزيد من منشط البلازمينوجين ، ويعزز التنظيم الأعلى للثرومبومودولين ، ويقلل من التعبير عن عامل فون ويلبراند ومثبطات منشط البلازمينوجين لتحقيق تأثيرات علاجية

سيرنا     

siRNA عبارة عن جزء صغير من RNA بطول وتسلسل محددين يتم إنتاجه عن طريق قطع RNA الهدف.يمكن أن تحفز هذه siRNAs على وجه التحديد تدهور الرنا المرسال المستهدف وتحقيق تأثيرات إسكات الجينات.بالمقارنة مع الأدوية الكيميائية الجزيئية الصغيرة ، فإن تأثير إسكات الجينات لعقاقير siRNA له خصوصية وكفاءة عالية.

في 11 أغسطس 2018 ، تمت الموافقة على أول دواء باتيسيران سيرنا (الاسم التجاري Onpattro) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وتم إطلاقه رسميًا.هذا هو أحد المعالم الرئيسية في تاريخ تطوير تقنية تداخل الحمض النووي الريبي.تم تطوير Patisiran بشكل مشترك من قبل Alnylam و Genzyme ، وهي شركة تابعة لشركة Sanofi.وهو دواء سيرنا لعلاج الداء النشواني الوراثي بوساطة هرمون الغدة الدرقية.في عام 2019 ، تمت الموافقة على givosiran (الاسم التجاري Givlaari) من قبل إدارة الغذاء والدواء باعتباره ثاني دواء siRNA لعلاج البورفيريا الكبدية الحادة عند البالغين.في عام 2020 ، طور النيلام عقارًا أوليًا من النوع الأول لعلاج الأطفال والبالغين.تمت الموافقة على Lumasiran مع أكسالات عالية من قبل إدارة الأغذية والعقاقير.في ديسمبر 2020 ، تمت الموافقة على Inclisiran ، التي طورتها شركة Novartis و Alnylam بشكل مشترك لعلاج فرط كوليسترول الدم لدى البالغين أو خلل شحميات الدم المختلط ، من قبل EMA.

أبتامير

أبتاميرات الحمض النووي عبارة عن أوليغنوكليوتيدات يمكن أن ترتبط بمجموعة متنوعة من الجزيئات المستهدفة مثل الجزيئات العضوية الصغيرة أو الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي أو عديد الببتيدات أو البروتينات ذات التقارب والنوعية العاليين.مقارنة بالأجسام المضادة ، تتميز أبتاميرات الحمض النووي بخصائص التوليف البسيط والتكلفة المنخفضة ومجموعة واسعة من الأهداف ، ولديها إمكانية أوسع لتطبيق الأدوية في تشخيص الأمراض وعلاجها والوقاية منها.

Pegaptanib هو أول عقار أبتامير للحمض النووي تم تطويره بواسطة Valeant لعلاج التنكس البقعي المرتبط بالعمر ، وتمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء في عام 2004. بعد ذلك ، تمت الموافقة عليه من قبل EMA و PMDA في يناير 2006 ويوليو 2008 وتم طرحه في السوق.يمنع Pegaptanib تكوين الأوعية الدموية من خلال الجمع بين التركيب المكاني وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية لتحقيق تأثيرات علاجية.منذ ذلك الحين ، واجهت منافسة من عقاقير مماثلة Lucentis ، وانخفضت حصتها في السوق كثيرًا.

أصبحت عقاقير الحمض النووي نقطة ساخنة في الأدوية السريرية وسوق الأدوية الجديدة بسبب تأثيرها العلاجي الملحوظ ودورة التطوير القصيرة.كدواء ناشئ ، فإنه يواجه تحديات بينما يواجه الفرص.نظرًا لخصائصها الخارجية ، أصبحت الخصوصية والاستقرار والتوصيل الفعال للأحماض النووية هي المعايير الرئيسية للحكم على ما إذا كانت قليلة النوكليوتيدات يمكن أن تصبح أدوية حمض نووي عالية الفعالية.لطالما كانت التأثيرات غير المستهدفة نقطة رئيسية لعقاقير الحمض النووي التي لا يمكن تجاهلها.ومع ذلك ، يمكن أن تؤثر عقاقير الحمض النووي على التعبير عن الجينات المسببة للمرض من الجذر ، ويمكن أن تحقق خصوصية التسلسل على مستوى القاعدة الواحدة ، والتي تتميز بخصائص "معالجة السبب الجذري ومعالجة الأعراض".في ضوء تنوع المزيد والمزيد من الأمراض ، فإن العلاج الجيني وحده هو الذي يمكن أن يحقق نتائج دائمة.مع التحسين المستمر والكمال والتقدم في التقنيات ذات الصلة ، فإن عقاقير الأحماض النووية التي تمثلها الأحماض النووية المضادة للحساسية ، سيرنا ، وأبتاميرات الحمض النووي ستطلق بالتأكيد موجة جديدة في علاج الأمراض وصناعة الأدوية.

Rالمراجع:

[1] ليو شاوجين ، فنغ شيوجياو ، وانغ جونشو ، شياو تشنغ تشيانغ ، تشنغ بينغشينغ.تحليل سوق عقاقير الحمض النووي في بلدي والإجراءات المضادة [J].المجلة الصينية للهندسة البيولوجية ، 2021 ، 41 (07): 99-109.

[2] تشن وينفي ، وو فوهوا ، وتشانغ جيرونج ، وسون شيون.تقدم البحث في علم العقاقير لأدوية الأحماض النووية التي يتم تسويقها [J].المجلة الصينية للأدوية ، 2020 ، 51 (12): 1487-1496.

[3] وانغ جون ، وانغ لان ، ولو جياتشن ، وهوانغ زن.تحليل الفعالية والتقدم البحثي لعقاقير الحمض النووي التي يتم تسويقها [J].المجلة الصينية للأدوية الجديدة ، 2019 ، 28 (18): 2217-2224.

نبذة عن الكاتب: شا لوه ، عامل بحث وتطوير في الطب الصيني ، يعمل حاليًا في شركة محلية كبيرة لأبحاث وتطوير الأدوية ، ويلتزم بالبحث والتطوير لأدوية صينية جديدة.

منتجات ذات صله:

عدة الخلية المباشرة RT-qPCR