في مؤتمر اللقاحات والصحة ، دعا الخبراء إلى "يجب على الجميع الانتباه إلى لقاحات mRNA ، التي توفر للإنسان تفكيرًا غير محدود".إذن ما هو لقاح الرنا المرسال بالضبط؟كيف تم اكتشافه وما هي قيمة تطبيقه؟هل يمكنها مقاومة فيروس كورونا المستجد حول العالم؟هل طور بلدي بنجاح لقاح mRNA؟اليوم ، دعونا نتعرف على ماضي وحاضر لقاحات الرنا المرسال.

01
ما هو الرنا المرسال في لقاحات الرنا المرسال؟

mRNA (Messenger RNA) ، أي messenger RNA ، هو نوع من الحمض النووي الريبي أحادي الشريطة يتم نسخه من خيط من الحمض النووي كقالب ويحمل معلومات وراثية يمكن أن توجه عملية تخليق البروتين.بعبارات عامة ، يكرر الرنا المرسال المعلومات الجينية لشريط واحد من الحمض النووي مزدوج الشريطة في النواة ، ثم يترك النواة لإنتاج البروتينات في السيتوبلازم.في السيتوبلازم ، تتحرك الريبوسومات على طول الرنا المرسال ، وتقرأ تسلسل قاعدتها ، وترجمتها إلى الأحماض الأمينية المقابلة لها ، وتشكل البروتين في النهاية (الشكل 1).

الشكل 1 الشكل 1 مرنا عملية العمل

02
ما هو لقاح mRNA وما الذي يجعله فريدًا؟

تقدم لقاحات mRNA ترميز mRNA مستضدات خاصة بمرض في الجسم ، وتستخدم آلية تخليق البروتين في الخلية المضيفة لتوليد المستضدات ، وبالتالي إطلاق استجابة مناعية.عادة ، يمكن بناء تسلسلات mRNA لمستضدات معينة وفقًا لأمراض مختلفة ، وتعبئتها ونقلها إلى الخلايا بواسطة جزيئات حاملة نانوية دهنية جديدة ، ثم يتم استخدام تسلسل mRNA للريبوزومات البشرية لترجمة تسلسل mRNA لإنتاج بروتينات مستضد المرض ، والتي يتعرف عليها نظام المناعة الذاتية بعد الإفراز لتوليد دور مناعي للمرض ، وذلك لتحقيق الشكل 2.

الشكل 2. في الجسم الحي تأثير لقاح مرنا

إذن ، ما الذي يميز هذا النوع من لقاح mRNA مقارنة باللقاحات التقليدية؟لقاحات mRNA هي أحدث لقاحات الجيل الثالث ، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لتعزيز استقرارها ، وتنظيم مناعتها ، وتطوير تقنيات توصيل جديدة.

يشمل الجيل الأول من اللقاحات التقليدية بشكل أساسي اللقاحات المعطلة واللقاحات الحية المضعفة ، وهي الأكثر استخدامًا.تشير اللقاحات المعطلة إلى زراعة الفيروسات أو البكتيريا أولاً ، ثم تعطيلها بالحرارة أو المواد الكيميائية (عادةً الفورمالين) ؛اللقاحات الحية المضعفة تشير إلى مسببات الأمراض التي تحور وتضعف سميتها بعد علاجات مختلفة.لكنها لا تزال تحتفظ بقدرتها المناعية.لن يتسبب تلقيحها في الجسم في حدوث المرض ، ولكن يمكن أن ينمو العامل الممرض ويتكاثر في الجسم ، ويؤدي إلى استجابة مناعية الجسم ، ويلعب دورًا في الحصول على حماية طويلة الأمد أو مدى الحياة.

يتضمن الجيل الثاني من اللقاحات الجديدة لقاحات الوحيدات ولقاحات البروتين المؤتلف.لقاح الوحدة الفرعية هو لقاح فرعي للقاح مصنوع من المكونات المناعية الوقائية الرئيسية للبكتيريا المسببة للأمراض ، أي من خلال التحلل الكيميائي أو التحلل البروتيني المتحكم فيه ، يتم استخلاص البنية البروتينية الخاصة للبكتيريا والفيروسات وفحصها.لقاحات مصنوعة من شظايا نشطة مناعيًا ؛لقاحات البروتين المؤتلف هي بروتينات معاد تكوينها مستضد يتم إنتاجها في أنظمة تعبير خلوية مختلفة.

يتضمن الجيل الثالث من اللقاحات المتطورة لقاحات الدنا ولقاحات الرنا المرسال.هو إدخال جزء الجين الفيروسي مباشرة (DNA أو RNA) الذي يشفر بروتينًا مستضديًا معينًا في الخلايا الجسدية الحيوانية (حقن اللقاح في جسم الإنسان) ، وإنتاج البروتين المستضدي من خلال نظام تخليق البروتين للخلية المضيفة ، مما يحفز المضيف على إنتاج مناعة لاستجابة البروتين المستضدي من أجل تحقيق الغرض من الوقاية والعلاج من المرض.الفرق بين الاثنين هو أن الحمض النووي يتم نسخه أولاً إلى mRNA ثم يتم تصنيع البروتين ، بينما يتم تصنيع mRNA مباشرة.

03
تاريخ الاكتشاف وقيمة استخدام لقاح الرنا المرسال

عندما يتعلق الأمر بلقاحات الرنا المرسال ، علينا أن نذكر عالمة بارزة ، كاتي كاريكو ، التي وضعت أساسًا بحثيًا علميًا متينًا لظهور لقاحات الرنا المرسال.كانت مليئة بالبحث عن mRNA أثناء دراستها.خلال أكثر من 40 عامًا من مسيرتها في البحث العلمي ، عانت من نكسات متكررة ، ولم تتقدم بطلب للحصول على تمويل للبحث العلمي ، ولم يكن لديها منصب بحث علمي ثابت ، لكنها أصرت دائمًا على أبحاث mRNA.

كاتي كاريتو

هناك ثلاث عقد مهمة في ظهور لقاحات الرنا المرسال.

في الخطوة الأولى ، نجحت في إنتاج جزيء mRNA المطلوب من خلال زراعة الخلايا ، لكنها واجهت مشكلة في جعل وظيفة mRNA في الجسم: بعد حقن mRNA في الفأر ، يبتلعها الجهاز المناعي للفأر.ثم قابلت وايزمان.استخدموا جزيءًا في الحمض النووي الريبي يسمى pseudouridine لجعل mRNA يهرب من الاستجابة المناعية.] [2].
في الخطوة الثانية ، حوالي عام 2000 ، درس البروفيسور بيتر كوليس تقنية النانو الدهنية LNPs لإيصال siRNA في الجسم الحي لتطبيقات إسكات الجينات [3] [4].منظمة ويسمان Kariko et al.وجد أن LNP هو ناقل مناسب لـ mRNA في الجسم الحي ، وقد يصبح أداة قيمة لتوصيل البروتينات العلاجية المشفرة لـ mRNA ، وتم التحقق لاحقًا في الوقاية من فيروس زيكا وفيروس نقص المناعة البشرية والأورام [5]] [6] [7] [8].

في الخطوة الثالثة ، في عامي 2010 و 2013 ، حصلت شركة Moderna و BioNTech على تراخيص براءات الاختراع المتعلقة بتوليف mRNA من جامعة بنسلفانيا لمزيد من التطوير.أصبح كاتالين أيضًا نائب رئيس شركة BioNTech في عام 2013 لمواصلة تطوير لقاحات mRNA.

اليوم ، يمكن استخدام لقاحات mRNA في الأمراض المعدية والأورام والربو.في حالة انتشار فيروس كورونا المستجد حول العالم ، قد تلعب لقاحات الرنا المرسال دورًا في الطليعة.

04
احتمال تطبيق لقاح mRNA في COVID-19

مع الوباء العالمي لـ COVID-19 ، تعمل البلدان جاهدة لتطوير لقاح لكبح الوباء.كنوع جديد من اللقاحات ، لعب لقاح الرنا المرسال دورًا رائدًا في ظهور وباء التاج الجديد.أبلغت العديد من المجلات العليا عن دور mRNA في فيروس كورونا الجديد SARS-CoV-2 (الشكل 3).

الشكل 3 تقرير عن لقاحات mRNA للوقاية من فيروس كورونا الجديد (من NCBI)

بادئ ذي بدء ، أبلغ العديد من العلماء عن أبحاث لقاح mRNA (SARS-CoV-2 mRNA) ضد فيروس كورونا الجديد في الفئران.على سبيل المثال: لقاح mRNA (mRNA-LNP) المغلف بالجزيئات النانوية الدهنية ، وهو حقنة أحادية الجرعة تحفز استجابات خلايا قوية من النوع 1 CD4 + T و CD8 + T ، واستجابات خلايا البلازما والذاكرة B طويلة العمر ، واستجابة قوية ومستمرة للأجسام المضادة.يشير هذا إلى أن لقاح mRNA-LNP مرشح واعد ضد COVID-19 [9] [10].

ثانيًا ، قارن بعض العلماء تأثيرات SARS-CoV-2 mRNA واللقاحات التقليدية.بالمقارنة مع لقاحات البروتين المؤتلف: لقاحات mRNA أفضل بكثير من لقاحات البروتين في استجابة المركز الجرثومي ، وتفعيل Tfh ، وتحييد إنتاج الأجسام المضادة ، وخلايا الذاكرة B المحددة ، وخلايا البلازما طويلة العمر [11].

بعد ذلك ، عندما دخل المرشحون لقاح SARS-CoV-2 mRNA في التجارب السريرية ، أثيرت مخاوف بشأن قصر مدة حماية اللقاح.طور العلماء شكلاً مغلفًا بالدهون من لقاح mRNA المعدل بالنيوكليوزيد يسمى mRNA-RBD.حقنة واحدة يمكن أن تولد أجسامًا مضادة قوية معادلة واستجابات خلوية ، ويمكن أن تحمي تمامًا الفئران النموذجية المصابة بـ 2019-nCoV ، مع الحفاظ على مستويات عالية من الأجسام المضادة المعادلة لمدة 6.5 شهرًا على الأقل.تشير هذه البيانات إلى أن جرعة واحدة من mRNA-RBD توفر حماية طويلة الأمد ضد تحدي SARS-CoV-2 [12].
هناك أيضًا علماء يعملون على تطوير لقاحات جديدة آمنة وفعالة ضد COVID-19 ، مثل لقاح BNT162b.قرود المكاك المحمية من SARS-CoV-2 ، تحمي الجهاز التنفسي السفلي من الحمض النووي الريبي الفيروسي ، وأنتجت أجسامًا مضادة قوية للغاية ، ولم تظهر أي علامات على تعزيز المرض.يخضع حاليا اثنان من المرشحين للتقييم في تجارب المرحلة الأولى ، كما يجري التقييم في تجارب المرحلة الثانية / الثالثة العالمية ، والتقديم على الأبواب [13].

05
حالة لقاح mRNA في العالم

في الوقت الحاضر ، تُعرف BioNTech و Moderna و CureVac بأنها أفضل ثلاثة رواد للعلاج بالـ mRNA في العالم.من بينها ، BioNTech و Moderna في طليعة البحث والتطوير للقاح التاج الجديد.تركز موديرنا على البحث والتطوير للأدوية واللقاحات المرتبطة بالـ mRNA.لقاح COVID-19 التجريبي من المرحلة الثالثة mRNA-1273 هو أسرع مشاريع الشركة نموًا.BioNTech هي أيضًا شركة رائدة عالميًا في مجال أبحاث وتطوير الأدوية واللقاحات ، بإجمالي 19 عقارًا / لقاحًا من الرنا المرسال ، دخلت 7 منها المرحلة السريرية.تركز CureVac على البحث والتطوير لعقاقير / لقاحات mRNA ، وهي أول شركة في العالم تنشئ خط إنتاج RNA متوافق مع GMP ، مع التركيز على الأورام والأمراض المعدية والأمراض النادرة.

منتجات ذات صله:مثبط RNase
الكلمات الأساسية: لقاح ميرنا ، عزل الحمض النووي الريبي ، استخراج الحمض النووي الريبي ، مثبط الحمض النووي الريبي

المراجع: 1.K Karikó ، Buckstein M ، Ni H ، et al.قمع التعرف على الحمض النووي الريبي بواسطة المستقبلات الشبيهة بالرصاص: تأثير تعديل النيوكليوزيد والأصل التطوري للحمض النووي الريبي [J].المناعة ، 2005 ، 23 (2): 165-175.
2. K Karikó ، Muramatsu H ، Welsh FA ، et al.إن دمج Pseudouridine في mRNA ينتج عنه ناقل غير مناعي متفوق مع زيادة القدرة التحويلية والاستقرار البيولوجي [J].العلاج الجزيئي ، 2008 3.تشون أ ، كوليس بي آر.التطورات الحديثة في تقنيات الجسيمات الشحمية وتطبيقاتها لتوصيل الجينات الجهازية [J].المراجعات المتقدمة لتوصيل الأدوية ، 1998 ، 30 (1-3): 73.4.كولكارني جا ، ويتسيجمان د ، تشن إس ، وآخرون.تقنية الجسيمات النانوية الدهنية للترجمة السريرية لعلاجات سيرنا [J].حسابات البحوث الكيميائية ، 2019 ، 52 (9) .5.كاريكو ، كاتالين ، مادن ، وآخرون.حركية التعبير عن الرنا المرسال المعدلة بالنيوكليوزيد التي يتم تسليمها في الجسيمات النانوية الدهنية إلى الفئران عن طريق طرق مختلفة [J].مجلة الإفراج المحكوم الجريدة الرسمية لجمعية التحرير الخاضع للرقابة ، 2015.6.الحماية من فيروس زيكا عن طريق التطعيم بجرعة منخفضة من الرنا المرسال المعدل بالنيوكليوزيد [J].Nature، 2017، 543 (7644): 248-251.7.باردي إن ، سيكريتو أج ، شان إكس ، إت آل.إدارة ترميز mRNA المعدلة بالنيوكليوزيد على نطاق واسع تحييد الأجسام المضادة تحمي الفئران المتوافقة مع البشر من تحدي HIV-1 [J].اتصالات الطبيعة ، 2017 ، 8: 14630.8.ستادلر سي آر ، بي إتش آر محمود إتش ، سيليك إل ، إت آل.القضاء على الأورام الكبيرة في الفئران بواسطة الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية المشفرة بالـ mRNA [J].طب الطبيعة ، 2017 9.NN Zhang و Li XF و Deng YQ وآخرون.لقاح مرنا ثابت الحرارة ضد COVID-19 [J].الخلية ، 2020.10.D Laczkó ، Hogan MJ ، Toulmin SA ، وآخرون.التحصين الفردي بلقاحات الرنا المرسال المعدلة بالنيوكليوزيد يؤدي إلى استجابات مناعية خلوية وخلطية قوية ضد SARS-CoV-2 في الفئران - ScienceDirect [J].2020.11.Lederer K ، Castao D ، Atria DG ، et al.تعزز لقاحات SARS-CoV-2 mRNA استجابات مركز الجراثيم الخاصة بالمستضد والمرتبطة بتحييد إنتاج الجسم المضاد [J].حصانة ، 2020 ، 53 (6): 1281-1295.E5.12.Huang Q و Ji K و Tian S وآخرون.يوفر لقاح mRNA بجرعة واحدة حماية طويلة الأمد للفئران المعدلة وراثيًا hACE2 من SARS-CoV-2 [J].اتصالات الطبيعة 13.Vogel AB ، Kanevsky I ، Ye C ، وآخرون.لقاحات BNT162b المناعية تحمي قرود المكاك من السارس- CoV-2 [J].الطبيعة ، 2021: 1-10.