المصدر: ميديكال مايكرو
بعد تفشي COVID-19 ، تمت الموافقة بسرعة على لقاحين من الرنا المرسال للتسويق ، الأمر الذي جذب المزيد من الاهتمام لتطوير عقاقير الحمض النووي.في السنوات الأخيرة ، نشر عدد من عقاقير الأحماض النووية التي من المحتمل أن تصبح أدوية رائجة بيانات إكلينيكية تغطي أمراض القلب والأيض وأمراض الكبد ومجموعة متنوعة من الأمراض النادرة.من المتوقع أن تصبح أدوية الحمض النووي الأدوية الجزيئية الصغيرة التالية وأدوية الأجسام المضادة.ثالث أكبر نوع من المخدرات.
فئة أدوية الحمض النووي
الحمض النووي هو مركب بيولوجي جزيئي ضخم يتكون من بلمرة العديد من النيوكليوتيدات ، وهو أحد أكثر المواد الأساسية للحياة.عقاقير الحمض النووي هي مجموعة متنوعة من oligoribonucleotides (RNA) أو oligodeoxyribonucleotides (DNA) مع وظائف مختلفة ، والتي يمكن أن تعمل مباشرة على الجينات المستهدفة المسببة للأمراض أو mRNAs المستهدفة لعلاج الأمراض على مستوى الجينات.
▲ عملية التوليف من DNA إلى RNA إلى بروتين (مصدر الصورة: bing)
في الوقت الحاضر ، تشتمل أدوية الحمض النووي الرئيسية على الحمض النووي المضاد للترتيب (ASO) ، والحمض النووي الريبي المتداخل الصغير (سيرنا) ، والـ microRNA (ميرنا) ، والحمض النووي الريبي المنشط الصغير (saRNA) ، والرنا المرسال (mRNA) ، والأبتامر ، والريبوزيم.، الأدوية المترافقة مع الأحماض النووية للأجسام المضادة (ARC) ، إلخ.
بالإضافة إلى mRNA ، حظي البحث والتطوير لعقاقير الحمض النووي الأخرى أيضًا بمزيد من الاهتمام في السنوات الأخيرة.في عام 2018 ، تمت الموافقة على أول عقار siRNA في العالم (Patisiran) ، وكان أول دواء للحمض النووي يستخدم نظام توصيل LNP.في السنوات الأخيرة ، تسارعت أيضًا سرعة سوق عقاقير الأحماض النووية.في 2018-2020 وحدها ، هناك 4 عقاقير siRNA ، تمت الموافقة على ثلاثة عقاقير ASO (FDA و EMA).بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي Aptamer و miRNA وغيرها من المجالات أيضًا على العديد من الأدوية في المرحلة السريرية.
مزايا وتحديات عقاقير الحمض النووي
منذ الثمانينيات ، توسع البحث والتطوير للعقاقير الجديدة المستهدفة بشكل تدريجي ، وتم اكتشاف عدد كبير من الأدوية الجديدة ؛كل من الأدوية الكيميائية التقليدية ذات الجزيئات الصغيرة وأدوية الأجسام المضادة تمارس تأثيرات دوائية من خلال الارتباط بالبروتينات المستهدفة.يمكن أن تكون البروتينات المستهدفة هي الإنزيمات والمستقبلات والقنوات الأيونية وما إلى ذلك.
على الرغم من أن الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة لها مزايا الإنتاج السهل ، والإعطاء عن طريق الفم ، وخصائص الحرائك الدوائية الأفضل ، وسهولة المرور عبر أغشية الخلايا ، فإن تطورها يتأثر بقدرة الدواء على الهدف (وما إذا كان البروتين المستهدف له بنية الجيب المناسبة والحجم).، العمق ، القطبية ، إلخ) ؛وفقًا لمقال نُشر في مجلة Nature2018 ، يمكن أن يكون 3000 فقط من البروتينات المشفرة بواسطة الجينوم البشري البالغ عددهم 20 ألفًا أدوية ، و 700 فقط من الأدوية المطورة (في المواد الكيميائية الجزيئية الصغيرة بشكل أساسي).
أكبر ميزة لعقاقير الحمض النووي هي أنه لا يمكن تطوير الأدوية المختلفة إلا بتغيير التسلسل الأساسي للحمض النووي.بالمقارنة مع الأدوية التي تعمل على مستوى البروتين التقليدي ، فإن عملية تطويرها بسيطة وفعالة ومحددة بيولوجيًا ؛بالمقارنة مع العلاج على مستوى الحمض النووي الجينومي ، فإن عقاقير الحمض النووي ليست معرضة لخطر التكامل الجيني وتكون أكثر مرونة في وقت العلاج.يمكن إيقاف الدواء عند عدم الحاجة إلى العلاج.
تمتلك عقاقير الحمض النووي مزايا واضحة مثل الخصوصية العالية والكفاءة العالية والتأثير طويل الأمد.ومع ذلك ، مع العديد من المزايا والتطور المتسارع ، تواجه عقاقير الحمض النووي أيضًا تحديات مختلفة.
الأول هو تعديل الحمض النووي الريبي لتعزيز استقرار عقاقير الحمض النووي وتقليل المناعة.
والثاني هو تطوير ناقلات لضمان استقرار الحمض النووي الريبي أثناء عملية نقل الحمض النووي وأدوية الحمض النووي للوصول إلى الخلايا المستهدفة / الأعضاء المستهدفة ؛
والثالث هو تحسين نظام توصيل الدواء.كيفية تحسين نظام توصيل الدواء لتحقيق نفس التأثير بجرعات منخفضة.
التعديل الكيميائي لأدوية الحمض النووي
تحتاج عقاقير الأحماض النووية الخارجية إلى التغلب على العديد من العقبات من أجل دخول الجسم لتلعب دورًا.تسببت هذه العقبات أيضًا في صعوبات في تطوير عقاقير الحمض النووي.ومع ذلك ، مع تطور التقنيات الجديدة ، تم بالفعل حل بعض المشاكل عن طريق التعديل الكيميائي.وقد لعب الاختراق في تقنية نظام التسليم دورًا حيويًا في تطوير عقاقير الحمض النووي.
يمكن أن يعزز التعديل الكيميائي قدرة عقاقير الحمض النووي الريبي على مقاومة التدهور بواسطة نوكليازات داخلية ونوكلياز خارجية ، ويعزز بشكل كبير فعالية الأدوية.بالنسبة لأدوية siRNA ، يمكن أن يعزز التعديل الكيميائي أيضًا انتقائية خيوطها المضادة للتأثير لتقليل نشاط RNAi غير المستهدف ، وتغيير الخصائص الفيزيائية والكيميائية لتعزيز قدرات التوصيل.
1. التعديل الكيميائي للسكر
في المرحلة المبكرة من تطوير عقار الحمض النووي ، أظهرت العديد من مركبات الحمض النووي نشاطًا بيولوجيًا جيدًا في المختبر ، ولكن نشاطها في الجسم الحي انخفض بشكل كبير أو فقد تمامًا.السبب الرئيسي هو أن الأحماض النووية غير المعدلة يتم تكسيرها بسهولة بواسطة الإنزيمات أو المواد الداخلية الأخرى في الجسم.يتضمن التعديل الكيميائي للسكر بشكل أساسي تعديل هيدروكسيل ثنائي الموضع (2'OH) من السكر إلى ميثوكسي (2'OMe) أو الفلور (F) أو (2'MOE).يمكن أن تؤدي هذه التعديلات إلى زيادة النشاط والانتقائية بنجاح وتقليل التأثيرات غير المستهدفة وتقليل الآثار الجانبية.
التعديل الكيميائي للسكر (مصدر الصورة: المرجع 4)
2. تعديل الهيكل العظمي لحمض الفوسفوريك
التعديل الكيميائي الأكثر شيوعًا للعمود الفقري للفوسفات هو الفوسفوروثيوات ، أي أن الأكسجين غير الجسور في العمود الفقري للفوسفات في النيوكليوتيد يتم استبداله بالكبريت (تعديل PS).يمكن أن يقاوم تعديل PS تحلل النيوكلييز ويعزز تفاعل عقاقير الحمض النووي وبروتينات البلازما.قدرة الربط وتقليل معدل التصفية الكلوية وزيادة عمر النصف.
تحويل الفوسفوروثيوات (مصدر الصورة: المرجع 4)
على الرغم من أن PS قد يقلل من تقارب الأحماض النووية والجينات المستهدفة ، فإن تعديل PS أكثر كارهة للماء وثباتًا ، لذلك لا يزال تعديلًا مهمًا في التداخل مع الأحماض النووية الصغيرة والأحماض النووية المضادة للترسب.
3. تعديل الحلقة الخماسية من الريبوز
يُطلق على تعديل الحلقة المكونة من خمسة أعضاء من الريبوز اسم التعديل الكيميائي للجيل الثالث ، بما في ذلك الحمض النووي الجسور المقفل بالحمض النووي BNAs ، والحمض النووي الببتيد PNA ، و phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO ، ويمكن لهذه التعديلات أن تعزز عقاقير الأحماض النووية المحسّنة ، ومقاومة الأنوية والنوعية ، وما إلى ذلك.
4. تعديلات كيميائية أخرى
استجابة للاحتياجات المختلفة لعقاقير الحمض النووي ، يقوم الباحثون عادةً بإجراء تعديلات وتحولات على القواعد وسلاسل النيوكليوتيدات لزيادة استقرار عقاقير الحمض النووي.
حتى الآن ، جميع الأدوية التي تستهدف الحمض النووي الريبي (RNA) المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) هي نظائر RNA مصممة كيميائيًا ، مما يدعم فائدة التعديل الكيميائي.تختلف oligonucleotides أحادية الجديلة لفئات تعديل كيميائية محددة فقط في التسلسل ، ولكن جميعها لها خصائص فيزيائية وكيميائية متشابهة ، وبالتالي لها خصائص دوائية وحيوية مشتركة.
توصيل وإدارة أدوية الحمض النووي
لا تزال أدوية الحمض النووي التي تعتمد فقط على التعديل الكيميائي تتحلل بسهولة بسرعة في الدورة الدموية ، وليس من السهل أن تتراكم في الأنسجة المستهدفة ، كما أنه ليس من السهل اختراق غشاء الخلية المستهدف للوصول إلى موقع العمل في السيتوبلازم.لذلك ، هناك حاجة إلى قوة نظام التسليم.
في الوقت الحاضر ، تنقسم نواقل أدوية الحمض النووي بشكل أساسي إلى ناقلات فيروسية وغير فيروسية.يشمل الأول الفيروس المرتبط بالفيروس الغدي (AAV) ، والفيروس البطيء ، والفيروس الغدي والفيروس القهقري ، وما إلى ذلك ، بما في ذلك ناقلات الدهون والحويصلات وما شابه ذلك.من منظور الأدوية المسوقة ، تكون النواقل الفيروسية وناقلات الدهون أكثر نضجًا في توصيل أدوية الرنا المرسال ، بينما تستخدم عقاقير الحمض النووي الصغيرة المزيد من ناقلات أو منصات التكنولوجيا مثل الجسيمات الشحمية أو GalNAc.
حتى الآن ، تم إعطاء معظم علاجات النيوكليوتيدات ، بما في ذلك جميع أدوية الحمض النووي المعتمدة تقريبًا ، محليًا ، مثل العينين والحبل الشوكي والكبد.عادة ما تكون النيوكليوتيدات عبارة عن بوليانيونات كبيرة محبة للماء ، وهذه الخاصية تعني أنها لا تستطيع المرور بسهولة عبر غشاء البلازما.في الوقت نفسه ، لا تستطيع العقاقير العلاجية القائمة على قليل النوكليوتيد عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ، لذا فإن التوصيل إلى الجهاز العصبي المركزي (CNS) هو التحدي التالي لأدوية الحمض النووي.
تجدر الإشارة إلى أن تصميم تسلسل الحمض النووي وتعديل الحمض النووي هما حاليًا محور اهتمام الباحثين في هذا المجال.بالنسبة للتعديل الكيميائي ، الحمض النووي المعدل كيميائيًا ، تصميم أو تحسين تسلسل الحمض النووي غير الطبيعي ، تكوين الحمض النووي ، بناء النواقل ، طرق تخليق الحمض النووي ، إلخ. الموضوعات الفنية بشكل عام موضوعات قابلة للتطبيق.
خذ فيروس كورونا الجديد كمثال.نظرًا لأن RNA الخاص به مادة موجودة في شكل طبيعي في الطبيعة ، لا يمكن منح براءة اختراع "RNA لفيروس كورونا الجديد" نفسه.ومع ذلك ، إذا قام باحث علمي بعزل أو استخلاص RNA أو أجزاء غير معروفة في التكنولوجيا من فيروس كورونا الجديد لأول مرة وطبقه (على سبيل المثال ، تحويله إلى لقاح) ، فيمكن منح كل من الحمض النووي واللقاح حقوق براءة الاختراع وفقًا للقانون.بالإضافة إلى ذلك ، فإن جزيئات الحمض النووي المُصنَّعة بشكل مصطنع في البحث عن فيروس كورونا الجديد ، مثل البادئات ، والمجسات ، و sgRNA ، والناقلات ، وما إلى ذلك ، كلها أشياء قابلة للحماية ببراءة اختراع.
ملاحظات ختامية
تختلف عن آلية الأدوية الكيميائية التقليدية للجزيئات الصغيرة وأدوية الأجسام المضادة ، يمكن لعقاقير الحمض النووي أن توسع اكتشاف الدواء إلى المستوى الجيني قبل البروتينات.من المتوقع أنه مع التوسع المستمر في المؤشرات والتحسين المستمر لتقنيات التسليم والتعديل ، ستعمل عقاقير الحمض النووي على نشر المزيد من مرضى الأمراض وتصبح حقًا فئة أخرى من المنتجات المتفجرة بعد الأدوية الكيميائية ذات الجزيئات الصغيرة وأدوية الأجسام المضادة.
المواد المرجعية:
1. http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show؟ paperid = e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892 & site = xueshu_se
2.https: //www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announce-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-Amyotrophic-side-sclerosis-and-frontotemporal-dementia /
3 - ليو شي ، صن فانغ ، تاو كيتشانغ ؛سيد الحكمة."تحليل براءات الاختراع لعقاقير الحمض النووي"
4. CICC: أدوية الحمض النووي ، لقد حان الوقت
منتجات ذات صله:
عدة PCR الأنسجة الحيوانية المباشر
الوقت ما بعد: 24 سبتمبر - 2021
